近日,權威期刊Advanced Functional Materials在線發表了我校理學院鐘文英教授團隊的最新研究成果“Triple Enzyme-Regulated Molecular Hydrogels for Carrier-Free Delivery of Lonidamine”。鐘文英教授和徐克明副研究員為本文的共同通訊作者,課題組2018級博士生吳燦為本文第一作者,中國藥科大學為本文唯一通訊單位。論文鏈接:https://doi.org/10.1002/adfm.202104418。
腫瘤微環境中存在多種高表達的生物酶,這些酶對腫瘤的發生、發展和轉移至關重要。由于廣泛存在于癌細胞的多個細胞器,它們往往無法被小分子藥物精準靶向。近年來,利用生物酶來調控超分子自組裝,構建水凝膠載藥體系,是腫瘤診療的新策略之一。其中,酶促自組裝(Enzyme-Instructed Self-Assembly)可利用癌細胞高表達的堿性磷酸酶或其他蛋白酶,觸發多肽小分子自組裝形成納米纖維,進而選擇性殺死癌細胞。由于自組裝多肽分子具有良好的靶向性和生物相容性,這類超分子水凝膠在腫瘤診療上備受關注。
鑒于此,該團隊設計了一種具有三酶響應性的自組裝多肽分子LND-1p-ES,用于藥物氯尼達明(Lonidamine,簡稱LND)的無載體遞送。LND-1p-ES主要組成部分有:(i)LND作為頭基,既可增強多肽的自組裝能力,又能在胞內蛋白酶作用下緩慢釋放純藥;(ii)Gly-Phe-Phe-Tyr序列,用于增強多肽序列的自組裝能力;(iii)磷酸化酪氨酸部分,作為堿性磷酸酶(ALP)的底物;(iv)琥珀酸單酯部分,作為酯酶(CES)的底物。由于ALP位于細胞膜和細胞質,而CES主要位于細胞質,因此癌細胞高表達的ALP和CES可對LND-1p-ES的胞內自組裝進行時空調控。細胞膜表面的ALP首先催化LND-1p-ES轉化為LND-1-ES,觸發初級自組裝。之后,LND-1p-ES/LND-1-ES進入細胞質,在胞內ALP和CES共同作用下轉化為凝膠因子LND-1-OH。后者在細胞內形成致密的納米纖維網絡,不僅能干擾肌動蛋白的組裝、提高癌細胞的ROS水平,還可作為藥物儲庫,在胞內蛋白酶的作用下緩慢釋放LND,通過破壞線粒體功能誘導癌細胞死亡。
該研究的主要創新點:設計的LND-1p- ES分子集藥物與載體于一體,并利用三酶時空調控其自組裝過程,將LND前藥選擇性遞送至癌細胞。與LND純藥、單酶響應性或無響應性對照水凝膠相比,LND-1p-ES水凝膠治療組的體內外抗癌效果顯著。此外,LND-1p-ES水凝膠在注射部位刺激性小,對小鼠主要器官的形貌無明顯影響,表現出具有良好的生物相容性。該研究利用癌細胞高表達的多種生物酶來增強氯尼達明的抗癌效果,為多肽納米材料的構建和藥物遞送提供了一種通用策略。未來,可利用病灶部位存在的其他信號分子,調控多肽-藥物偶聯分子的自組裝行為,在疾病靶向的功能性軟材料的開發上具有良好的應用前景。
該研究工作獲得國家自然科學基金面上項目(編號:51973234,21775165),江蘇省基礎研究計劃面上項目(編號:BK20191326)和中國藥科大學雙一流學科高原項目(編號:CPU2018GY25)等資助。
(供稿單位:理學院,撰寫人:徐克明,審稿人:吳旻玥)