近日,我校理學院張曉進教授團隊在國際權威期刊Angewandte Chemie International Edition(IF:16.1)上發表了題為“A small-molecule inhibitor of factor inhibiting HIF binding to a tyrosine-flip pocket for the treatment of obesity”的最新研究成果,并被選為封底文章亮點報道。中國藥科大學張曉進教授和牛津大學化學系Christopher J. Schofield教授為本文的通訊作者,2024屆博士畢業生、博士后伍悅為本文的第一作者,中國藥科大學為本文第一通訊單位。
肥胖已成為全球日益嚴重的健康問題。盡管GLP-1受體激動劑在治療肥胖方面顯示出顯著療效,但其仍存在抑制食欲、停藥后反彈及肌肉流失等問題。因此,針對這一復雜病癥,亟需開發新的治療手段。細胞氧感受器——缺氧誘導因子(HIF)抑制因子(factor inhibiting HIF, FIH)為JmjC家族的Fe(II)/2OG依賴的雙加氧酶,可催化HIF-α等底物蛋白特定天冬酰胺殘基的羥基化,負調控HIF的轉錄活性。研究表明,FIH對細胞能量代謝和脂質代謝具有重要調控作用,FIH基因敲除可抵御高脂飲食所致的肥胖和脂肪肝。然而,由于FIH的2OG結合口袋相對狹窄,FIH小分子抑制劑的開發面臨巨大挑戰。
張曉進教授團隊通過SPE-MS法篩選獲得新型FIH抑制劑,采用結構生物學技術發現了配體結合誘導的Tyr102側鏈構象翻轉而形成的全新口袋(Tyr102-flip pocket),為選擇性FIH抑制劑的開發奠定了結構基礎。研究人員通過結構優化獲得了體內有效的選擇性FIH小分子抑制劑ZG-2291,其可誘導Tyr102構象翻轉并同時占據2OG口袋及Tyr102-flip口袋,該獨特作用模式使ZG-2291展現出FIH高抑制活性及對其他Fe(II)/2OG加氧酶的選擇性。ZG-2291可通過抑制FIH,特異性激活HIF下游EGLN3基因,并激活PPARα/γ - PCG-1α通路,上調UCP1等肥胖及脂代謝相關基因表達,顯著減輕ob/ob小鼠體重,且不影響飲食攝入,同時對相關代謝紊亂也表現出顯著改善作用。此外,張曉進教授團隊還圍繞ZG-2291開展了進一步成藥性結構優化和全面的臨床前研究,成功獲得FIH抑制劑臨床前候選化合物(PCC)。該候選化合物在10 mpk口服劑量下表現出與上市藥物司美格魯肽相當的抗肥胖藥效以及與瑞司美替羅(Resmetirom)相當的抗NAFLD/NASH藥效,且具有良好藥動學性質及安全性,為肥胖、NAFLD/NASH等脂肪代謝性疾病的治療提供潛在新靶標候選藥物分子。
圖:FIH小分子抑制劑ZG-2291的化學結構及其與靶標的結合模式
該研究工作得到國家自然科學基金優秀青年基金項目、國家自然科學基金面上項目、江蘇省杰出青年基金、中國藥科大學興藥學者計劃、江蘇省藥物分子設計與成藥性優化重點實驗室等資助。
文章鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202410438
(供稿單位:理學院,撰寫人:曾含清,審稿人:劉帆)