近日,我?;A醫學與臨床藥學學院于燁教授團隊研究團隊在膜受體非經典的偏好性信號調控方向取得研究進展,部分研究成果近期已在Neuron, Nat Commun, eLife等期刊發表。
研究發現,存在于細胞表面的膜受體作為主要的生理傳感器,涵蓋了視覺、嗅覺、溫度和壓力感知等眾多受體,具有多種對細胞和生物組織至關重要的生物功能。許多疾病均與膜蛋白功能異常有關,使其成為了藥物開發領域的重要靶點。目前,超過50%的小分子藥物以人類膜蛋白為靶標,G蛋白偶聯受體 (GPCRs) 和離子通道兩類膜受體位列前二(圖1)。膜蛋白受體的偏好性/精細變構提供了新的時間和空間信號,通過優先穩定受體的不同活性構象狀態來誘發不同的細胞信號傳導。這種更為精細的調控或許能夠限制副作用的發生,使得更多“不可成藥”的膜蛋白成為治療靶標,并將其治療效果與副作用得以分離。
圖1.目前上市的小分子藥物中, 50%以上是以人類膜蛋白為靶標的,其中G蛋白偶聯受體 (GPCRs) 和離子通道兩類膜受體位列前二(圖片來源:Hauser et al.,Nat Rev Drug Discov, 2017,Baron Chanda, et al. Cell,2017;Santos R et al., Nat Rev Drug Discov, 2017)。
辣椒素(香草素)受體TRPV1是一種非選擇性陽離子通道。最初,David Julius教授在探索辣椒素引起痛覺的機制時發現了TRPV1。隨后,Julius教授在研究TRPV1如何感知熱量時意識到,TRPV1還是一種熱敏受體——在感受痛覺的溫度下,受體被激活。目前,多種TRPV1拮抗劑候選藥物進入了臨床試驗階段。不過,TRPV1激動劑/拮抗劑的研發面臨一大挑戰,即它們往往會引起人體核心體溫的劇烈變化,這極大限制了相關藥物的使用可能性。至今,為何TRPV1靶向藥物在鎮痛的同時會引起核心體溫的劇烈變化,其中的分子機制尚不清楚?;R院于燁教授領銜的膜生物物理與化學生物學課題組成員在《Neuron》上在線發表的題為“TRPV1 analgesics disturb core body temperature via a biased allosteric mechanism involving conformations distinct from that for nociception”論文為我們解答了這一問題。該項研究工作首次提出TRPV1中在同一位點結合不同配體的細微差別編碼了痛覺和體溫調節的功能。這一發現挑戰了將受體視為簡單開與關的傳統觀點,并突出了通道蛋白也存在連續、偏好性信號編碼的受體復雜性,為研發TRPV1靶向且不改變體溫的非阿片類鎮痛藥物研發提供了扎實的基礎(圖2)。中國藥科大學博士生黃毅哲、博士后孫萌陽、碩士生馬靜嫻、博士生邊宇婧為本文的主要貢獻者。全文鏈接如下:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.016
圖2. 離子通道的配體在同一位點的微小差異也可介導偏好性信號編碼(圖片來源:Huang YZ et al., Neuron, 2024. 6)
與TRPV1鎮痛策略相似,針對P2X3受體為靶標的鎮咳藥物在止咳同時常伴隨有味覺失調等副作用的問題,該團隊利用電壓鉗熒光法聯合全細胞膜片鉗等技術,發現了P2X3受體新的變構調節機制,并基于該機制開發得到了新的P2X3受體拮抗劑,通過多種動物模型對其止咳藥效和副作用進行了評價,證實該化合物可以在靶向P2X3受體發揮止咳作用的同時降低味覺失調副作用。相關成果以“Chronic cough relief by allosteric modulation of P2X3 without taste disturbance”為題發表于《Nature Communications》雜志。這一發現為靶向P2X3受體治療難治性慢性咳嗽的藥物開發提供了一種新策略。本文的主要貢獻者為郭常潤副教授,湖南師范大學聯合培養碩士研究生張忠哲,中國藥科大學碩士研究生周杏。全文鏈接如下:https://www.nature.com/articles/s41467-023-41495-0
圖3. 靶向P2X3受體治療難治性慢性咳嗽的藥物開發提供的新策略(圖片來源:Guo CR et al., Nat Commun, 2023.12)
在P2X受體的調節機制方面,該團隊同時與復旦大學服部素之團隊聯合在《eLife》雜志在線發表題為“Structural insights into the orthosteric inhibition of P2X receptors by non-ATP-analog antagonists” 的文章,利用單顆粒冷凍電子顯微鏡技術結合電生理實驗,解析了P2X7受體與兩種磷酸吡哆醛衍生物的復合物結構,并分析了這兩種正構拮抗劑對P2X7受體的調節作用和機制,為P2X7亞型特異的藥物設計提供結構信息。參與本文的中國藥科大學的主要貢獻者為郭常潤副教授,中國藥科大學碩士研究生岳晨茜。全文鏈接如下:https://elifesciences.org/articles/92829
圖4. 靶向P2X3受體治療難治性慢性咳嗽的藥物開發提供的新策略(圖片來源:Sheng DS et al., eLife, 2024.4)
基礎醫學與臨床藥學學院于燁教授領銜的膜受體功能與調控團隊,長期從事神經、免疫與心血管系統重大疾病相關膜蛋白跨膜信號轉導過程中的關鍵生物物理問題,疾病的發病機制,新藥候選分子發現及新技術、新方法的建立等方面的研究。自團隊2018年11月加入中國藥科大學來,團隊成員已在Neuron(2024),Nat Commun(2023a, 2023b),eLife(2024, 2022),J Clin Invest(2021),Science Bulletin (2023,2018) ,Comput Struct Biotec J (2022, 2024), BJP(2023), APSB (2023) 等期刊發表一系列研究成果。
(供稿單位:基礎醫學與臨床藥學學院;撰寫人:高宇,審稿人:沈玲玲、鄭詩翌)