近期，藥學院李志裕教授/卞金磊教授課題組聯合工學院顧月清教授/馬祎副教授課題組在醫學學科頂尖期刊Acta Pharmaceutica Sinica B發表廣譜谷氨酰胺代謝拮抗劑光敏前藥最新研究成果：Tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug labelled with cyanine dyes enhances immunoprevention of lung cancer。我校碩士研究生李文、沈晨，博士研究生黃佳麗為本論文的共同第一作者，中國藥科大學為本文的唯一通訊單位。
“谷氨酰胺成癮”是腫瘤代謝重編程過程的重要部分，是癌細胞生長的顯著特征。因此，發現能廣泛抑制谷氨酰胺代謝的拮抗劑，已變得至關重要，成為當前抗癌藥物研發的一大熱點。其中，天然化合物DON（6 Diazo-5-oxo L norleucine, 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸）是目前研究最為廣泛的谷氨酰胺拮抗劑，最高推進到臨床II期研究。然而，臨床試驗揭示了其治療窗口狹窄，以及明顯的胃腸道副作用。這主要是因為正常胃腸道細胞同樣依賴谷氨酰胺，導致DON在胃腸組織中大量積累，干擾了正常的谷氨酰胺代謝，對健康組織造成傷害。
DON的毒性源自藥效作用機理，常規的結構修飾無法在保持藥效的情況下實現減毒作用，只有通過引入具有特異性識別功能的靶向基團，設計合成腫瘤靶向性DON前藥，選擇性地將藥物遞送至病灶部位，才能降低對正常細胞、組織和器官的毒性作用，從而提高其治療窗。如何利用腫瘤與正常細胞微環境的差異，通過定點特異性激活從而達到藥物的腫瘤靶向釋放，是DON作為谷氨酰胺代謝拮抗劑在臨床進一步開發的關鍵與難點。
光觸發前藥以其非侵入性以及可操控性，在腫瘤治療領域展現出巨大的應用前景。而近紅外光也因其能量低、對組織損傷小、高組織滲透性等優勢成為光療的首選光源。本研究設計合成所得的最優化合物結構為DON-TK-BM3——將異丙基保護的DON 通過ROS響應型硫縮酮鏈（TK）與花菁染料進行結合。在近紅外光的照射下，花菁染料產生單線態氧使TK鏈發生斷裂，釋放出DON藥物以及花菁探針。這一設計不僅實現了DON在腫瘤組織中的精確靶向積累，優化了藥物的釋放機制（“如何釋放”），還通過藥物釋放前后的結構變化，改變了熒光光譜，提供了釋放時間（“何時釋放”）的精確信息。體內活性研究進一步證明，DON-TK-BM3不僅實施了一種光動力治療策略，抑制了腫瘤細胞的三羧酸循環（TCA），扭轉了腫瘤的免疫抑制微環境，還顯著增強了抗腫瘤效果，同時大幅降低了藥物的副作用。這些研究結果不僅表明該前藥技術在臨床應用上的廣闊潛力，也為針對癌癥代謝靶點的藥物開發提供了新的策略方向。
該研究工作受到了國家自然科學基金面上項目、江蘇省自然科學基金優秀青年基金和中國藥科大學“雙一流”學科創新團隊、國家高層次青年人才計劃、中國藥科大學興藥學者計劃等資助。
文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523004173?via%3Dihub
示意圖
（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：沈玲玲）